对于难治性肾病综合征患者，控制 CsA 血药浓度是关键 ！
发布日期：
2023-04-29
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难治性肾病综合征 (refractory nephrotic syndrome ，RNS)    ，是指足量激素治疗＞12周病情仍未缓解或激素依赖 、或先有疗效而后又复发的肾病综合征   。常用药物为糖皮质激素联合他克莫司 、环磷酰胺或环孢霉素 A( cyclosporin A ，CsA)   。环磷酰胺副作用多 ，尤其对于生殖系统有影响，常限制其应用      。部分肾病综合征患者不能耐受他克莫司治疗  ，可选CsA 治疗。CsA 是一种钙调神经磷酸酶抑制剂   ，仅抑制 T 细胞介导的细胞免疫而不显著影响机体一般的防御功能 ，不影响抑制性T细胞 、造血及中性粒细胞功能而被广泛使用。有研究证明 CsA 治疗 RNS 安全有效 ，在某些情况下还可以改善 RNS 和肾功能衰竭患者的肾功能 。但是 CsA 治疗窗口窄且变化大，较高的 CsA 浓度对肾脏有毒性作用  ，合理控制 CsA 血药浓度是关键    。CsA 在体内主要经 CYP3A 酶系在肝脏代谢 ，受CYP3A基因多态性及耐药基因1 ( MDR1) 表达产物影响 ，但基因检测价格高，过程繁琐  ，临床工作中很难根据基因检测结果来评估 RNS 患者 CsA 代谢能力 。本研究为回顾性分析，临床给药剂量不尽相同  ，本研究采用了谷浓度/剂量( C0 /D) 比值作为 CsA 代谢能力的指标，分析不同 RNS 分型患者年龄  、C0 /D 比值及血液学指标的差异并探究RNS 患者 C0 /D 比值与血液学指标相关性  ，以指导临床更好控制患者 CsA 血药浓度，减少其副作用  。


对于难治性肾病综合征患者，控制 CsA 血药浓度是关键 ！





对象与方法



对象

收集 2018 年1 月-2020 年6 月在浙江省某医院确诊 RNS 且使用 CSA 治疗的患者 58 纳入标准: 临床表现为大量蛋当尿(尿蛋白 3.5 g/24 h),低白蛋白血症( 白蛋白<30>12 周病情仍未缓解或激素依赖或先有疗效而后又复发的肾病综合征患者; 使用 CsA 进行治疗; 诱导缓解阶段有进行CsA 浓度   、生化和血肯规检测  。排除标准: 不能确诊RNS 或 RNS 分型不明确患者: 合用其他免疫抑制剂的患者。所有检测标本均在患者诱导缓解阶段采集，给药方式为空腹口服、每 12 h 1 次  ，于早晨给药前采血测量 CsA 谷浓度、血常规和生化项目  。本研究经医院伦理委员会批准  。

方法

不同 RNS 分型患者组间比较 对58 例不同RNS 分型患者分组,并回顾分析不同组间年龄 、C,/D比值及血液学指标的差异。

分析 58 例 RNS 患者环抱霉素C,/D 比值与年龄( age)、肌酥( CREA) 、尿素( UREA)尿酸( UA)、谷丙转氨酶( ALT) 、谷草转氨酶( AST) 、总胆红素( TBi) 、直接胆红素( DBi)、白蛋白( AIb)    、白细胞( WBC)、血红蛋白( Hb)、平均血红蛋白浓度MCHC) 、血小板( PLT) 、超敏 C-反应蛋白( hs -CRP)的相关性  。CsA 使用美国 AB Scicx4500 液相色谱 -质谱仪检测,生化项目在雅培 c16000 上检测   ，血常规项目在迈瑞 BC - 6900 上检测  。C,/D 按以下公式计算:

C,/D=谷浓度( ng/ml) /给药剂量( mg/kg·d)1.3 统计学处理 采用 SPSS 21.0 软件进行数据分析,符合正态分布的计量资料以均数土标准差(x土s)表示  ，多组间比较采用单因素 ANOVA 检验,相关性分析采用 Pearson 相关性分析; 非正态分布的计量资料以中位数( 四分位数[M( P25,P75) ]表示,多组间比较采用 Kruskal - Wallis H 检验，2 组间比较采用Mann - Whitney U 检验: 相关性分析采用 Spearman 相关性分析  。计数资料以(%)表示; 以 P< 0.05 为差异有统计学意义。




结果



患者基本临床特征

58 例 RNS 患者中男性32 例( 55.2%),年龄为( 52.215.7) 岁 ，根据 RNS分型分成5 组,其中膜性肾病(MN) 23 例( 39.7%)狼疮性肾炎(IN) 7 例(12.1%),系膜增生型肾小球肾炎(MPGN) 12 例(20.7%)，局灶节段性肾小球硬化症(ESGS) 6 例(10.3%),微小病变肾病(MCD) 10 ( 17.2%)(表 1)         。


对于难治性肾病综合征患者，控制 CsA 血药浓度是关键 ！

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不同 RNS 分型患者年龄 、C,/D 及血液学指标差异

分别比较不同 RNS 分型患者 C/D 比值 、年龄血液学指标的差异，发现5 组 CREA   、UREA、DBi 水平差异有统计学意义( P < 0.05)。LN 组和 MPGN 组CREA 水平高于 MN 组，IN 组、MPGN 组和 MCD 组UREA水平高于 MN 组,MCD 组 DBi水平高于 MN   、LN和 MPGN 组 ，ESGS 组 DBi 水平高于 MN 组，差异有统计学意义( P<0.05),其余指标差异均无统计学意义( p=''>0.05)(表2)。

对于难治性肾病综合征患者 ，控制 CsA 血药浓度是关键！

C,/D 比值与各指标相关性

RNS 患者环抱霉素 C,/D 比值与年龄(r = 0.444 ，P = 0.001)  、CREA(r=0.505，P =0.000)    、UREA( r = 0.538，P = 0.000)呈正相关,与 Hb 呈(r = - 0.279，P =0.037) 负相关 ALT  、AST、UA、TBi   、DBi 、AIb、WBC、MCHC、PLT.hs - CRP无相关性( P >0.05)( 图 1)。


对于难治性肾病综合征患者，控制 CsA 血药浓度是关键！

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讨论



难治性肾病综合征尤其是激素抵抗型肾病综合征ISRNS) 是终末期肾病的主要原因之一  。目前治疗 RNS 的主要药物为糖皮质激素联合他克莫司、环磷酰胺或环孢霉素。CsA 属于一种新新强效力免疫抑制剂  ，于柱抱霉菌、丝状真菌中提取获得   。在治疗自身细胞介导的免疫性疾病中取得良好效果        。有研究证明 CsA 对儿童 RNS 有较好的疗效 ，且在降低复发患儿的复发频率以及促进激素耐药患儿完全缓解方面，CsA 的疗效优于其他药物，但应密切监测 CsA 的浓度，过高的 CsA 谷浓度对肾脏会有毒性作用。目前使用 CsA 治疗 RNS 诱导缓解阶段的给药方案为初始剂量 4 mg /( kg·d) ～ 6 mg /( kg·d) ， 每 12 h 1 次   ，空腹，于服药后 1 周查 CsA 血药浓度，维持谷浓度 100 μg /L ～ 200 μg /L    。但是 CYP3A 和 ABCB1 等基因的多态性使 CsA 在个体间药代动力学差异较大   ，临床根据经验用药后测定 CsA 谷浓度  ，再根据谷浓度来调整给药剂量 ，过程较繁琐且难以准确地选择最佳初始给药剂量。 本研究结果表明 MN 组 CREA 水平和 UREA 水平相对其他组较低，肾功能损伤较小; MCD 组和 FSGS组 DBI 水平较高  ，胆红素经胆道的排泄功能较差。患者年龄越大，CREA 和 UREA 水平越高 ，Hb 越低 ，CsA 代谢就越慢 ，临床给药剂量可以适当减少 。年龄与C0 /D 呈正相关 ，这可能是由于人体代谢 CsA 的能力随着年龄的增加而下降 。C0 /D 与 CREA    、UREA 正相关可能是因为 CsA 部分在肾脏代谢，肾功能障碍患者CsA 代谢受阻 ，谷浓度升高  。同时，CREA 是反映肾小球滤过率的良好指标，可以监测肾毒性损伤程度  ，CREA 较高患者可能同时存在 CsA 代谢慢和肾毒性损伤。有研究表明，CsA 被人体吸收后，41% ～ 58%分布于红细胞 ，Hb 与 C0 /D 的负相关可能是由于低红细胞压积获得的低血红蛋白值，潜在地导致 CsA与红细胞结合的比例减少 ，CsA 不易被运送至被肝脏代谢 。
综上所述，临床医生应根据 RNS 患者不同分型关注其血液学指标变化情况，同时结合患者的年龄及 CREA  、UREA、Hb 水平来合理给药，控制 CsA 血药浓度 ，减少其副作用。

对于难治性肾病综合征患者 ，控制 CsA 血药浓度是关键 ！

 

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参考文献
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