TDM在精神疾病患者个体化用药方案中使得药物在控率提升高达50%以上!
发布日期  ：
2023-05-08
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传统的药物治疗模式遵循的是药物的群体与经验治疗  ，临床医生通过临床诊断、辅助检查结果并结合自身的临床经验选择相应的治疗药物 。这种模式忽视了药效的个体差异    ，不能最大程度地发挥药物的疗效 、规避药物的毒副作用和指导患者进行精准用药 。据统计 ，在全球销售排行榜排名前30名的药物中 ，约有1/6的使用者发生不同程度的不良反应  ，药物不良反应已经成为人类第5大死亡原因。因此  ，如何减少不合理用药，降低药物不良反应 ，做到安全精准用药已成为亟待解决的世界性公共卫生问题之一     。

治疗药物监测（therapeutic drug monitoring ，TDM）的开展改变了按常规剂量经验用药的传统方法和药物治疗观念。目前临床上开展TDM的药物涉及免疫抑制剂类药物、精神药物 、抗肿瘤药物、心血管类药物、心境稳定剂及抗菌药物等，为临床个体化治疗提供了科学方法   。《中国精神分裂症防治指南》和《中国双相障碍防治指南》指出 ，在精神分裂症和双向障碍患者的治疗过程中 ，丙戊酸  、卡马西平、氯氮平 、奥氮平 、帕利哌酮这5种药物均需结合病情使用。因此   ，有学者对2种心境稳定剂（丙戊酸、卡马西平）和3种抗精神类药物（氯氮平  、 奥氮平 、帕利哌酮）的TDM结果进行分析 ，探讨了TDM的临床应用价值    。


 研究对象 

选取2018年1~12月单独服用或联用丙戊酸、卡马西平、氯氮平、奥氮平  、帕利哌酮并进行TDM的住院患者721例   ，其中男445例    、女 276例  ，年龄（44.65±15.54）岁。包括精神分裂症患者463例 ，双相障碍患者258例    ；单一用药患者238例  ，联合用药患者483例    ，所有诊断均符合国际疾病分类第10次修订版的诊断标准 。


 研究方法 

患者采血时间   ：在连续给药3～5个半衰期 达到稳态药物浓度后，下一周期再给药前 。采用乙二胺四乙酸抗凝真空管采集所有对象清晨服药前的空腹静脉血   2～3mL  。采用HPLC法检测5种药物（丙戊酸、卡马西平 、氯氮平、奥氮平     、帕利哌酮）浓度  。将第1次检测血药浓度定义为TDM前 ，检测2次及以上定义为TDM后 ，分析TDM前后5种药物的在控率。


 推荐血药浓度范围 

根据《AGNP精神科治疗药物监测共识指 南》推荐的5种药物的血药浓度范围分别为 ：丙戊酸50～100μg/mL、卡马西平4～12μg/mL 、氯氮平350～600ng/mL   、奥氮平20～80ng/mL、帕利哌酮20～60ng/mL  。以血药浓度在推荐范围内为在控 ，超出推荐范围为不在控 。

 统计学方法 

采用SPSS19.0软件进行统计分析 。计数资料以率表示   ，组间比较采用χ2检验 。以P<0.05为差异有统计学意义。




结果




5种药物TDM频次分布

TDM在精神疾病患者个体化用药方案中使得药物在控率提升高达50%以上!

5种药物TDM前、后在控率的比较

A

TDM前卡马西平与丙戊酸的在控率分别为31.15%（81/260） 、33.33%（11/33） 。TDM后丙戊酸、卡马西平的总在控率分别提升至81.53%（212/260） 、81.82%（27/33） ，与TDM前的在控率比较，差异均有统计学意义（P<0.05） 。

B

TDM前氯氮平、奥氮平、帕利哌酮的在控率分别为24.35%（28/115） 、 67.32% （103/153）   、68.75%（110/160）     。TDM后氯氮平、奥氮平、帕利哌酮 的总在控率分别提升至62.61%（72/115）、83.01%（127/153）   、83.13%（133/160） ，与TDM前的在控率比较 ，差异均有统计学意义（P<0.05） 。

C

丙戊酸TDM后在控率的提升幅度（50.38%）高于氯氮平、奥氮平、帕利哌酮 的提升幅度（38.26% 、15.69% 、14.38%）（P<0.05）；卡马西平TDM后在控率的提升幅度（48.49%）高于奥氮平、帕利哌酮的提升幅度（15.69%  、14.38%）（P<0.05） 。

TDM在精神疾病患者个体化用药方案中使得药物在控率提升高达50%以上!



讨论

精神疾病类药物存在治疗窗狭窄    、药物代谢动力学个体差异明显等情况，因此均需要进行TDM。有研究结果显示，精神类药物的不良反应发生率高于心血管类药物、抗肿瘤药物 ，引起药物不良反应最多的前3种药物分别为氯氮平     、利培酮和奥氮平   。另外 ，精神类疾病患者的自我管理能力较差 ，服药依从性差  。有研究结果显示，精神分裂症患者首发症状后1年的服药不依从率大于50% ，2年后的服药不依从率为75% 。我国精神分裂症患者服药依从性小于30%  。因此  ，临床通过TDM可以及时发现患者用药是否规律，以增加患者的服药依从性 ，降低药物引起的不良反应 ，确保患者遵医嘱用药，提高疗效   。 

本研究的5种药物分别心境稳定剂和抗精神类药物，均具有治疗窗狭窄 、药物代谢动力学存在明显的个体差异     、不良反应多且不易分辨的特点 。这2类药物如果治 浓度不在控    ，可能会产生严重的不良反应，如剥脱性皮炎 、头晕     、便秘  、血液病   、代谢及内分泌障碍、全身性损伤等 。在无TDM时   ，精神科医师一般凭借临床经验   ，根据药品说明书 ，结合患者体质量  、年龄和病理生理特征， 选择相应的治疗药物和剂量   ，制定给药方案   。但这忽视了药效的个体差异   ，不但不能最大程度地发挥药物的作用 ，还会使药物不良反应的发生率升高     ，甚至发生药物中毒事件。

本研究TDM贯穿于精神疾病患者整个药物治疗过程 ，结果显示：TDM前比较， 5种药物TDM后的在控率均明显升高。由此可见 ，临床可通过TDM优化给药方案 ，从而有效提升疗效，降低不良反应的发生率 。





小结

由于抗精神类药物及精神疾病患者的特殊性，使TDM在制定精神疾病患者个体化用药方案的过程中发挥了重要作用 。因此  ，要充分利用TDM技术 ，改变精神科医师凭经验用药的习惯  ，最大限度地保证患者的用药安全、有效 、经济  、合理。目前    ，国内的TDM研究大多建立在单药治疗试验的基础上 。然而 ，在精神类疾病的治疗中，多药联合治疗非常常见。因此 ，联合用药效应的研究已经成为TDM研究领域的新方向 。加强TDM在精神科联合用药效应中的研究 ，同时借助于药物基因组学  、群体药物代谢动力学等技术手段 ，共同优化临床用药方案，以便能真正实现临床个体化给药。



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