揭秘 | 某些尿毒症毒素的积累是否与免疫抑制剂血液浓度差异有关
发布日期：
2023-06-07
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背景

肾功能恶化时积累的尿毒症毒素可能会影响药物的药代动力学。本研究的目的是确定某些尿毒症毒素的血浆浓度是否与两种免疫抑制剂的血药浓度相关 。

方法

试验中随访了服用了他克莫司或环孢素的403例肾移植术后患者。对每位患者，测量全血样本中免疫抑制剂的谷浓度(C0) ，并同每日剂量进行比值计算(C0:D)    。同时检测患者5种尿毒症毒素[尿素 、氧化三甲胺(TMAO) 、吲哚乙酸(IAA)     、对甲酰磺酸(PCS)和吲哚磺酸(IxS)] 。

结果

数据分析显示    ，年龄、性别、体重指数(BMI)、尿素、IxS和PCS与他克莫司C0:D比值升高显著相关。多因素分析则显示 ，在调整性别 、年龄和BMI后    ，他莫克司C0:D值依然与IxS的存在独立相关[OR=1.36(95% CI:1.00-1.85)]  ，而调整年龄则减弱了与PCS和尿素的相关性。在logistic单因素回归分析中，年龄  、性别   、BMI和TMAO水平(不包括PCS、IxS 、IAA或尿素)与环孢素C0:D比值的增加显著相关。

结论

尽管TDM和免疫抑制剂的剂量调整可使其药物浓度水平保持在治疗窗内   ，但他克莫司(而非环孢素)的暴露增加与PCS  、IxS和尿素的积累相关 。


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介绍

肾脏疾病对整体健康有重大影响       ，既是发病率和死亡率的直接原因     ，也是导致心血管疾病发生的重要因素。慢性肾脏疾病(CKD)患者通常存在多种并发症，因此需要多种药物治疗。接受肾移植的CKD患者药物负担最高   ，药物治疗方案最复杂  。免疫抑制剂由于其药代动力学多变性和低治疗指数特点 ，增加了对病人护理的复杂性 ，以上种种提示需要治疗药物监测(TDM)。

CKD患者的药物管理尤其困难 。肾脏疾病直接影响了药物的药代动力学，肾小球滤过率(GFR)和肾小管分泌下降同时，导致肾脏药物清除率下降 。此外  ，CKD改变了药物的吸收 、分布、代谢和非肾清除。

随着CKD的发展   ，由于肾脏排泄能力下降，许多分子积聚  ，如称为尿毒症毒素的化合物    ，它们呈浓度依赖性损伤   。这些分子按其分子量可分为小分子[尿素和氧化三甲胺(TMAO)等]   、中分子和与血浆蛋白结合强的分子[如对甲酚硫酸酯(PCS)        、吲哚硫酸酯(IxS)和吲哚乙酸(IAA)]。上述所有的尿毒症毒素都会在肾功能恶化时蓄积     ，并对CKD患者的心血管系统、骨骼和肾脏产生有害影响   。尿毒症毒素也可以改变药物的药代动力学   。例如,尿素能够将白蛋白碳酰化 ，从而改变许多药物与蛋白质的结合 。多项研究表明，尿毒症毒素与有机阴离子转运体(OATs) 及其他蛋白质之间的相互作用可影响药物在肾脏或非肾脏的清除  ，从而导致毒素积累和毒性产生 。在CKD患者使用的药物中  ，免疫抑制剂需要TDM才能在肾移植术后维持其浓度在治疗范围内。通过TDM产生的剂量调整对于预防急性移植排斥反应的发作和最小化药物相关毒性发挥至关重要 。两种钙调磷酸酶抑制剂——他克莫司和环孢素，构成了免疫抑制治疗的基石      。它们具有相似的药理学特性:低且可变的生物利用度、大部分与血浆蛋白结合、通过细胞色素P450 3A4/5代谢 、从胆管中排泄 。两者之间的主要区别在于药物结合的血浆蛋白不同 ：他克莫司与白蛋白结合  、环孢素与脂蛋白结合。尿毒症毒素对这两种免疫抑制剂血液浓度的影响尚未得到全面了解   。
财神争霸最初的假设是尿毒症毒素影响免疫抑制剂的浓度。因此，该研究的目的是确定某些尿毒症毒素的积累是否与免疫抑制剂他克莫司和环孢素血液浓度的差异有关  。




结果

基线特征 ：共有403名患者(250名男性)被纳入研究  。中位年龄为56岁(IQR 48-66)。97.2%的研究人群存在高血压 ，只有1例患者出现肝功能衰竭 。肾移植和研究纳入之间的时间间隔为1至40年     ，中位数为6.5年。中位eGFR为41 mL/min/ 1.73 m2 (IQR 30-57)，大多数患者(56.5%)处于CKD 3期(如表1)。eGFR <40 mL/min/1.73 m2的患者明显比eGFR >40 mL/min/1.73 m2的患者年龄更大 ，移植后中位时间更长 ，且女性比例更高 。结合实验室数据，eGFR <40 mL/min/1.73 m2的患者血浆中磷酸盐、尿酸、CRP和尿毒症毒素水平较高(表1)   。


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尿毒毒素水平：血浆尿素 、TMAO、IAA、PCS 和 IxS 水平的数据按 CKD 阶段汇总在图 1 和补充数据在表 S2 中 。这里研究的所有尿毒症毒素水平均随着CKD阶段等级而逐渐上升，并在CKD阶段4和5达到峰值。

免疫抑制剂治疗：共有248名患者正在接受他克莫司治疗。中位剂量为4mg /天(IQR 3-6)，对应于中位剂量为0.06 mg/kg/天(IQR 0.04-0.08)   。他克莫司血药浓度中位数为7.2 ng/mL (IQR 5.6 ~ 8.5)   ，他克莫司的中位数C0:D比为123.7 (IQR 81.3 ~ 177.1)(表2)   。在接受环孢素治疗的155例患者中 ，中位剂量为150mg /天(IQR 120-175)  ；对应的中位剂量为1.82 mg/kg/天(IQR 1.5-2.25) 。血液中位环孢素浓度为94 ng/mL (IQR 74-123) ，中位C0:D比为52.9 (IQR 36.4-69.3)(表2) 。

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影响他克莫司和/或环孢素C0:D比值相关的因素

他克莫司 ：根据C0:D比值的中位数将248例接受他克莫司治疗的患者分为两组  。与C0:D比值低于中位数的患者相比   ，C0:D比值高于中位数的患者年龄更大      ，男性比例更高 ，BMI  、血糖值、肌酐值更高，eGFR更低 。然而在患者用药上  ，无论是与CYP3A4 / 5或P-gp相互作用的药物应用    ，还是与血浆蛋白结合的药物   ，都没有差异。他克莫司C0:D比值高于中位数的患者血浆尿素      、PCS和IxS水平显著升高(但TMAO或IAA没有升高)(补充数据    ，表S3)。单变量logistic分析得出了相同的结果  ，因此凸显了他克莫司高C0:D比值与三种尿毒症毒素(即尿素 、PCS和IxS)之间的关联(补充数据，表S4)。

在多变量分析中 ，年龄     、性别和BMI均与他克莫司C0:D比值独立相关。他克莫司C0:D比值和血浆IxS水平之间的显著相关性[OR 1.36 (95% CI 1.00 ~ 1.85)]独立于性别、BMI和年龄(表3，血浆IxS水平)    。调整性别和BMI后 ，他克莫司C0:D比值与血浆尿素水平之间的相关性仍然显著[OR 2.29 (95% CI 1.28-4.09)]，而完全调整性别 、BMI和年龄后，这种相关性不再显著[OR 1.71 (95% CI 0.93-3.16)](表3，血浆尿素水平) 。同样，校正性别和BMI后 ，他克莫司C0:D比值与血浆PCS水平的相关性也仍然显著[OR 1.31 (95% CI 1.06-1.62)]    ，但校正性别、BMI和年龄后相关性不再显著[OR 1.22 (95% CI 0.99-1.51)](表3，血浆PCS水平) 。

环孢霉素   ：财神争霸根据环孢素C0:D比值中位数对155例接受环孢素治疗的患者分成两类   ，C0:D比值在中位数以上的患者明显年龄较大，女性居多      ，BMI且血糖值较高 。该患者群中   ，在CYP3A4/5   、P-gp结合药物或血浆蛋白相互作用的药物的使用方面没有差异。环孢素C0:D比值高于中位数的患者血浆TMAO水平显著升高，但尿素 、PCS、IxS或IAA水平无显著升高(补充数据     ，表S5) 。单变量logistic分析给出了相同的结果 ，并再次强调了高环孢素C0:D比值与血浆TMAO水平之间的相关性(补充数据，表S6)    。在一项多变量分析中  ，年龄、性别和BMI与环孢素C0:D比值独立相关 。然而，在调整性别 、BMI和年龄后    ，环孢素C0:D比值与血浆TMAO水平之间的相关性不再显著[OR 1.12 (95% CI 0.78 - 1.61)](表4)。
讨论 ：
在当前肾移植受者队列的横断研究中，财神争霸发现某些尿毒症毒素的血浆浓度升高与钙调神经磷酸酶抑制剂他克莫司和环孢素的血浓度升高有关 。然而 ，他克莫司与环孢素的相关性性质不同;事实上 ，这两种药物具有相同的药理学靶点 ，但与不同的血浆蛋白结合   。财神争霸首先研究了一组移植后患者血浆中5种重要的尿毒毒素(IAA     、IxS、PCS 、TMAO和尿素)的水平 。事实上 ，大多数关于尿毒症毒素的研究都集中在透析前和透析患者身上      ，而不是肾移植受者  。因此，本报告扩展了大量患者在移植后不同时间的重要尿毒症毒素的数据。财神争霸证实了 ，eGFRs较低的患者的尿毒毒素水平明显高于eGFRs较高的患者。但尿毒症毒素水平低于透析患者   ，反映了移植后肾脏的功能活性   。本次研究群体中  ，宽泛的尿毒症毒素水平使财神争霸能够评估其与钙调磷酸酶抑制剂血浓度的关联   。

许多研究表明    ，CKD不仅降低了肾脏药物清除率，而且改变了药物的吸收、分布和非肾脏清除率。尿毒症毒素随着肾功能的恶化而积累       ，并与不良后果有关，这些毒素也可能影响药物的药代动力学      。由于免疫抑制药物需要进行TDM     ，肾移植受者为研究尿毒症毒素对血液中钙调磷酸酶抑制剂水平的潜在影响提供了一个很好的模型 ，尤其是这些药物也可以通过非肾途径被清除   。

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该项研究中    ，财神争霸发现血浆IxS和PCS水平升高(这两种毒素都与白蛋白紧密结合)与他克莫司C0:D比值升高相关(98.8%的他克莫司与白蛋白和α -1-酸性糖蛋白结合) 。这些关联是其他可以改变免疫抑制剂浓度的因素相互独立 ，如同时服用CYP3A4/5或P-gp诱导剂或抑制剂 、白蛋白血症 、肝脏疾病     、性别、BMI和IxS的年龄   。然而，年龄调整后削弱了其与PCS的相关性。事实上  ，IxS和PCS与白蛋白结合具有高亲和力，特别是与Sudlow位点II的结合 ，并可能与其他底物直接竞争与白蛋白的结合。因此，财神争霸假设IxS和PCS与他克莫司竞争并导致C0:D比值的增加 。然而 ，目前还很难说IxS和PCS对C0:D比值的影响是一种特定效应 ，还是与肾功能恶化间接相关 。尿毒毒素累积的潜在机制以及尿毒毒素累积是否增强他克莫司肾毒性需要进一步研究           。
同样，血浆尿素水平升高与他克莫司C0:D比值升高独立相关。然而 ，年龄调整会削弱了这种联系 。事实上 ，众所周知 ，年龄相关的生理变化会引起药物分布 、代谢和消除的变化 。此外，在动物和人类中     ，尿素水平的慢性增加与较高的平均蛋白质氨甲酰化显著相关  。虽然氨甲酰化是某些蛋白质的翻译后修饰  ，但尿素衍生的异氰酸可以与蛋白质发生非酶促反应 ，从而诱导结构和功能修饰     。高度的白蛋白氨甲酰化可能会降低蛋白质与某些药物的结合 。
与接受他克莫司治疗的患者的结果相反  ，财神争霸未能发现IxS、PCS和尿素水平与环孢素C0:D比值之间的关联。这种相关性的缺乏可能是由于接受环孢素治疗的患者尿毒症毒素的积累较低  ，或者与他克莫司(与白蛋白结合)不同 ，环孢素与高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白结合更强烈    。财神争霸还发现TMAO水平升高与环孢素C0:D比值升高有关 。在调整了年龄 、性别和体重指数后     ，这种关联不再显著 。氧化三甲胺是由三甲胺氧化产生的一种小的、水溶性的、肠道来源的尿毒症毒素 。在过去的十年中  ，越来越多的临床前和临床证据已经确定氧化三甲胺在心血管疾病发病机制中发挥重要作用 。事实上，氧化三甲胺水平升高与主要心血管不良事件发生风险增加有关。财神争霸不知道TMAO与药物药代动力学/药效学变化之间的数据关系  。然而，临床前数据显示TMAO和HDL之间呈负相关，随着TMAO水平的升高  ，HDL介导的逆向胆固醇转运减少。
维持免疫抑制剂水平在治疗范围内对于预防急性移植排斥反应和最大限度减少药物相关毒性而言至关重要。在本研究中，他克莫司C0:D比较高的患者血糖 、血压和肌酐值都较高，这些都是与钙调神经磷酸酶抑制剂相关的药物不良反应。尽管TDM和剂量调整可以维持他克莫司水平在治疗窗口内  ，但似乎尿毒毒素(PCS, IxS和尿素)的积累可以增加他克莫司的作用。这一发现对其他与白蛋白强结合的药物来说具有潜在意义   ，因为较大的游离部分可能导致意外作用增强  ，从而改变其疗效和/或耐受性。这一发现表明有必要进行更多的研究来探讨如何降低尿毒症毒素水平  。
在本报告中，财神争霸重点研究了两种具有相似药代动力学和药效学性质的药物 。这两种药物生物利用度低，与血浆蛋白结合强 ，主要由细胞色素P450 3A4/5代谢，通过胆汁排出。主要区别在于它们结合的血浆蛋白类型不同  ：他克莫司与白蛋白结合 、环孢素与脂蛋白结合。财神争霸假设财神争霸目前的结果可以(至少部分地)用这种结合的差异来解释。此外 ，财神争霸认为某些尿毒症毒素可能通过影响他克莫司与白蛋白的结合来改变其C0:D比    。虽然蛋白质结合是影响药物活性的主要决定因素，但后者也受到许多其他因素的影响   。例如   ，甲状旁腺激素等尿毒症毒素可诱导细胞色素P450下调或改变某些药物转运体的活性  。Machado等人最近提出，IxS可增加外排转运蛋白P-gp的表达和活性 ，并且这种作用依赖于芳香烃受体通路 。此外，IxS和PCS是膜转运蛋白OATs的底物，它们不仅在肾脏中表达，也在肝脏和小肠等其他组织中表达。这些转运蛋白在细胞摄取和清除肠道微生物代谢产物(包括IxS和PCS)中发挥核心作用  。虽然他克莫司似乎对OAT1和OAT3的体外活性没有影响，但不排除他克莫司与尿毒症毒素相关转运蛋白之间存在相互作用，值得进一步研究 。所有这些因素都可能影响药物的药代动力学和血药浓度。因此，很难确定患者的具体分子机制。
财神争霸的研究有一些局限性 。横向设计使财神争霸无法评估药物不良反应与尿毒毒素和免疫抑制剂浓度相关的结果随时间的可能变化。尽管财神争霸调整了多变量分析 ，但尿毒症毒素和免疫抑制剂浓度之间的关联可能是由其他混杂因素引起的。同样      ，财神争霸针对潜在的药物相互作用进行了校正，但不能排除与患者多重用药相关的潜在相互作用 。如上所述 ，影响药物药代动力学的因素众多 ，这意味着很难证明某些尿毒症毒素与他克莫司之间存在相互作用  。然而 ，该研究也有其优势 ，例如      ，对已知对肾移植者者有害的五种尿毒症毒素进行敏感 、有效的检测    ，这是首次在临床环境中同时评估血液尿毒症毒素水平和药物浓度的研究之一。




结论

在403肾移植受者的横向研究中，财神争霸观察到某些尿毒症毒素的血浆水平与两种钙调磷酸酶抑制剂的血液水平之间存在相关性     。尤其是，财神争霸观察到血浆PCS  、IxS和尿素水平升高与血液他克莫司C0:D比值升高之间的关系 ，表明两者可能因为白蛋白结合位点的影响而发生相互作用  。由此提示  ，有必要就这类与他克莫司和其他与白蛋白强结合药物的相互作用关系的潜在临床意义进行前瞻性评估 。


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