5-FU 标准曲线方程、检测限


、 回收率和精密度 5-FU 浓度（C）与峰面积（A）呈良好的线性关系，回归方程为y＝0.063x ＋ 0.174

。5-FU 最低检测限为 0.01 mg/L

。5-FU 高



、中
、低3种储备 液血清浓度的回收率均高于95%

，日内和日间相对标准差均低于5%

。
5-FU血药浓度与各影响因素的逐步回归分析以5-FU血药浓度为因变量
，近期疗效、PFS


、OS和不良反应为自变量进行逐步回归，发现5-FU血药浓度与骨髓抑制

、黏膜炎




、PFS 及 OS 相关（回归方程系数见表 1）


，5-FU 标准化预测值的残差频率呈正态分布（图 1A）
，5-FU 预测值呈线性分布（预测值的散点图及回归线见图 1B）
。

 
5-FU血药浓度与化疗疗效间的关系根据5-FU有效浓度预测值将患者分为≤ 25.5 mg/L、25.6～37.4 mg/L及＞ 37.4 mg/L 3组


，3组间的临床特征差异无统计学意义（表2）
。3组的 5-FU平均血药浓度分别为（20.73±3.80）、（31.98±3.10）和（40.32±3.45）mg/L（χ2＝66.24
，P ＜ 0.001）。
 

3 组的疾病控制率（disease control rate，DCR） 分别为 43.75%



、62.50% 和 64.29%
，第2
、3 组 的 DCR 分别较第1组提高42.85%和46.95%，中位无进展生存期（median progressionfree survival，mPFS）分别较第1组提高 1.5 和3个月（χ2 ＝ 22.09，P＜0.001）




，中位总生存期（median overall survival
，mOS）分别较第1组提高4.5和4个月（χ2 ＝ 32.32，P＜0.001）。3 组的疗效比较结果见表3和图2。5-FU血药浓度与化疗后不良反应间的关系根据 5-FU 有效浓度预测值将患者分为≤ 25.5 mg/L

、25.6 ～ 37.4 mg/L 及＞ 37.4 mg/L3 组，化疗后比较3组患者的不良反应情况

，结果（表4）显示: 第 2 和 3 组在胃肠系统反应
、腹泻和手足综合征的发生率上差异无统计学意义，而在骨髓抑制和黏膜炎的发生率上第 3 组明显高于第 2 组（χ2＝8.82
，P＝0.04 ；χ2＝11.31，P＝ 0.03）
。

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，由于早期症状不明显或不典型
，超过 50% 的患者在初诊时已经是局部晚期或发生远处转移

。化学治疗是晚期胃癌的主要治疗手段之一

，治疗的目的是缓解症状、提高生活质量

、延缓疾病进展和延长生存时间

。虽然晚期胃癌的一线化疗尚缺乏“金标准”的方案可循

，但是新的药物和新的联合方案不断涌现，联合化疗如 DOC







、DDP 联合 5-FU 的客观缓解率已近 40%

。若希望通过提高 DOC 和DDP 的剂量以求进一步提高疗效


，一方面可调控的范围较窄
，另一方面可能因严重的Ⅲ / Ⅳ度骨 髓抑制或肾功能损害而影响化疗的进行和患者的生活质量


。而 5-FU 的有效剂量存在较大的个体差异
，一项晚期结直肠癌的随机多中心研究发现
，根据体表面积计算用量的传统治疗组客观有效率为 18.3%，而根据药代动力学进行剂量调整组则可达33.7%（P ＝ 0.004）
，提高了近 1 倍


。经静脉持续给药后 5-FU 的半衰期约 10～20 min，理论上经过 5 个半衰期即可达到稳态血药浓度

，且静脉采血的时间基本控制在凌晨 5:00 左右
，因为 5-FU 在凌晨 1:00 ～ 5:00 时达峰浓度且与不良反应成正相关
，这样避免由于5-FU昼夜节律波动而造成的检测以及不良反应观察上的偏差。因此
，根据 5-FU血药浓度来调整5-FU用药剂量，并使之维持在有效的浓度范围
，有可能达到进一步提高疗效及减少不良反应的目的
，本研究试图通过回顾性分析以明确这一可行性


。在以5-FU血药浓度为因变量，近期疗效

、PFS




、OS 和不良反应等为自变量进行逐步回归分析后发现
，5-FU血药浓度与骨髓抑制、黏膜炎、PFS及OS 相关


，提示血药浓度较高者PFS和OS时间可能更长

，但血药浓度过高则骨髓抑制和黏膜炎等不良反应的发生率也可能更高。故本研究依据5-FU血药浓度的有效预测可信区间将患者按≤ 25.5 mg/L
、25.6 ～ 37.4 mg/L 及＞37.4 mg/L 分为 3 组
，回顾性分析不同浓度组疗效与不良反应的差异
。结果发现，25.6 ～ 37.4 mg/L和＞ 37.4 mg/L 组的 DCR


、mPFS 和 mOS 较≤ 25.5 mg/L 组均有明显提高

，mPFS 和 mOS 分别提高了 1.5

、3 个月和 4.5、4 个月（P ＜ 0.001）。结果提示，5-FU 血药浓度在 25.5 mg/L 以上时能取得较好的疗效，对于 5-FU 血药浓度在 25.5 mg/L 以下的患者可以进一步提高 5-FU 的剂量强度以达到更好的疗效


；而 5-FU 血药浓度超过一定上限则不良反应的发生率亦增加
。本研究中血药浓度＞ 37.4 mg/L 组中骨髓抑制和黏膜炎的发生率均高于 25.6 ～ 37.4 mg/L 组，并具有显著差异（P ＝ 0.04 和 P ＝ 0.03），其中Ⅲ / Ⅳ度骨髓抑制的发生率增加了 15.98%


。严重的不良反应可威胁生命



，使患者对化疗的耐受性下降
，并可因化疗周期延长而间接影响疗效。除了药代动力学检测以外
，二氢嘧啶脱氢酶
（dihydropyrimidine dehydrogenase
，DPD） 亦是5-FU 代谢途径中的关键酶
，超过 85% 的 5-FU均由 DPD 代谢



。研究亦发现，DPD 等位基因突变可导致 DPD 活性部分或完全丧失
；DPD 突变的发生率约为 3%，最常见的突变型为DPD*2A
，但基因突变与表型的符合率并不高

。DPD 活性被认为与 5-FU 的血浆清除率及不良反应的发生率有关，因此
，建议在进行 5-FU药代动力学分析时应预测 DPD 活性

。最近还有研究发现，亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）1298 A ＞ C与胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TYMS）3'UTR ins/del 特定组合的多态性可预测 5-FU 治疗相关的不良反应



。国内亦有基础研究报道，DPD 和 TYMS 表达水平分别与胃癌细胞对 5-FU 及其衍生物 FdUrd 的化疗敏感性呈负相关


，提示其可以作为预测胃癌化疗敏感性的指标。