财神争霸生物大分子药物TDM监测 | 阿达木单抗TDM重点指南与研究分析
发布日期：
2023-10-20
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前言

阿达木单抗是全球第一个全人源的治疗性单克隆抗体      ，于 2002 年首次被批准用于治疗中重度类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis ，RA） ，当前全球已有 17 个适应症，在中国获批用于治疗 RA   、 强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis   ，AS）、银屑病（psoriasis ，PsO） 、克罗恩病（Crohn's disease ，CD）、葡萄膜炎（uveitis   ，UV）、多关节型幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis       ，JIA）  ，是同靶点药物中适应症最广的药物   。原研药物修美乐于 2021 年全球销售额已超 200 亿美元，临床应用广泛 ，同时国内已有 6 款阿达木单抗生物类似药相继获批上市并进入医保 ，大大增加了患者的可及性。
阿达木单抗的药理作用为靶向阻断肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor-α ，TNF-α）与细胞膜表面 TNF 受体 p55 和 p75 的相互作用从而消除其生物学功能 。阿达木单抗原发治疗无应答和治疗过程中失应答是临床用药最为关注的问题，究其原因可分为非 TNF-α 依赖的疾病进程和不充分的药物暴露 ，前者为疾病机理性的靶点治疗失败 ，后者为药物代谢动力（药动学）学治疗失败  ，后者又可进一步被细分为是否由于免疫原性导致的暴露不充分。因此，有效药物暴露对治疗获益至关重要 ，基于良好的暴露和效应关系 ，目前已有相关指南和共识对于生物制剂的优化治疗推荐采用治疗药物监测（therapeutic drug monitoring   ，TDM）的方式。TDM 是通过检测体内暴露和免疫原性来优化治疗，有助于评估机理性的治疗失败和暴露不充分导致的治疗失败   。在临床实践中客观评估患者治疗失败的原因时进行TDM 称之为被动 TDM 模式 ，同时对于治疗缓解期患者可通过主动 TDM 方式优化给药方案来获得最大的治疗获益 。



TDM必要性




01
阿达木单抗暴露的个体间差异、个体内变异和种族差异
阿达木单抗作为一种治疗性的单克隆抗体，其体内药动学行为与大多数单抗药物类似。阿达木单抗采用皮下给药方式，绝对生物利用度为64%  ，给药后 5～7 天达到峰值，主要分布在循环体液中  ，稳态表观分布容积为 5～6 L  ，平均终末消除半衰期大约为两周 ，主要通过蛋白水解酶分解代谢   ，此外会被产生的抗药抗体加速清除     。在阿达木单抗生物类似药 AMJEVIT 的 3 期注册临床试验中观察到 RA 患者使用原研阿达木单抗治疗 12 周时谷浓度的个体间变异和 PsO 患者治疗16 周时谷浓度的个体间变异均超过了200% ；课题组观察到 AS 患者治疗 12 周谷浓度的个体间变异为 63%     。以上结果均提示阿达木单抗在常规剂量治疗下展示出了显著的药动学个体差异。抗药抗体的产生是药动学个体差异的一个重要因素  ，在前瞻性队列研究中观察到抗药抗体阳性患的血药浓度较低  ，并且抗药抗体强度越大对药物浓度影响越大。笔者课题组在前瞻性队列研究中同样观察到血药浓度受到抗药抗体的影响，并且这种现象只在持续性阳性的患者中存在 。同样个体内变异也决定了药物 TDM 的策略选择，笔者课题组在前期研究中观察到 AS 患者治疗达到稳态后谷浓度的个体内变异为 11%（IQR ：8%～17%，n=43） ，其中有 5 例患者表现出了高度变异（>50%） ，均为浓度持续下降   ，这提示可能因抗药抗体的产生增加了药物的清除   。由此可见 ，阿达木单抗的浓度暴露在个体间存在巨大变异 ，变异重要的因素可能来自于强度较高或是持续阳性的抗药抗体  ；个体内 浓度暴露变异相对较小        ，同时需要关注因抗药抗体产生导致的浓度丢失。生物制剂因其不依赖肝药酶代谢，往往在各个种族中暴露较为接近   。通过生物类似药在不同种族的健康男性受试者的药动学研究可发现，所采用参照药暴露在西方人群和中国人群中接近。监管部门审批报告中比较中国 CD 患者与西方研究及日本患者研究的暴露 ，通过群体药动学建模校正体重差异后显示中国与西方受试者的药动学相似。修美乐注册审批报告和说明书中关于西方人群和中国人群在多个疾病治疗中采用相同的治疗方案获得了较为一致的临床获益 。因此，阿达木单抗在不同种族中的治疗暴露和疗效可借鉴性较好。






















































































02
 阿达木单抗体内暴露与疗效的相关性
目前已有大量的文献关注阿达木单抗血药浓度与疗效的相关性       ，研究主要集中在 IBD 患者群体 ，其次RA   、PsO 、PsA 和 AS 群体中同样观察到类似的血药浓度与疗效的相关性，研究人群主要在西方人群和亚洲人群。PANTS 研究是1个由英国 120 个中心历时 4 年完成的前瞻性队列研究 ，包含 655 例首次采用阿达木单抗治疗的活动性 CD 患者 ，466 例患者在诱导期结束（14 周）完成评估和药物浓度及抗药抗体检测，441例患者完成了54 周的随访 。14 周谷浓度是临床缓解的独立预测因素 ，不管是在诱导治疗结束还是 54 周随访     ，最佳的预测浓度是12 μg/mL。DIAMOND 研究是 1 个评价日本CD患者使用阿达木单抗单药治疗和联合硫唑嘌呤治疗的随机对照试验 ，其事后分析表明治疗 26 周谷浓度水平与治疗 52 周临床缓解相关 ，谷浓度大于5 μg/mL 的患者可实现更好的临床缓解。Ungar 等在 IBD 患者群体中观察到随着阿达木单抗稳态谷浓度的增加，患者达到黏膜愈合的成功率越高   ，浓度达到12 μg/mL 时则有效率不再进一步增加，报告治疗浓度窗为 8～12 μg/mL 可实现80%～ 90% 的患者达到黏膜愈合 。1个在 RA 患者群体中进行的单中心前瞻性队列研究纳入 221 例患者，通过收集治疗 28 周的疾病评分（DAS28）和谷浓度血样 ，结果分析显示阿达木单抗谷浓度大于 5 μg/mL 与治疗良好应答相关 ，从量效曲线上观察到谷浓度大于 8 μg/mL 则获益达到了平台期，报告的最佳谷浓度范围为 5～8 μg/mL。该结果被基于英国 60 个研究中心的 BRAGGSS 研究和 1 个基于 PsA 患者队列的研究所证实    。BSTOP 研究是基于英国药物警戒注册项目   ， 前瞻性地登记 60 个研究中心的中重度 PsO 患者，包含了 544 例使用阿达木单抗治疗的患者   ，不同的数据集分析显示最低有效浓度需要超过3.2 μg/mL， 超过 7 μg/mL 则达到疗效平台期。在治疗 1～12 周期间的血药浓度可预测治疗 6 个月的临床应答 ，浓度范围依然是 3.2～7 μg/mL 。除此以外 ，如果患者稳态浓度（治疗>9 周）达到 3.2～7 μg/mL 可预测采样 6 个月后的治疗应答 。浓度范围与之前基于 135 例 PsO 患者的有效浓度范围接近（3.5～7 μg/mL）   。值得注意的是有 2 个研究是在中国人群中完成的 ，1个回顾性研究评估了32 例采用阿达木单抗治疗的 CD 患者 ，在诱导治疗结束时发现阿达木单 抗谷浓度大于 8 μg/mL 与临床缓解相关。笔者课题组进行的 1 个基于 AS 患者采用阿达木单抗治疗的前瞻性队列研究，治疗 12 周的阿达木单抗稳态谷浓度大于 9.8 μg/mL 与临床应答相关 ，量效关系曲线显示谷浓度维持在 8～12 μg/mL 时   ，患者治疗获益较为理想。阿达木单抗在临床研究和实践中相对安全，目前还没有药物暴露与不良反应之间的相关性报道 ，但是过高的暴露有可能会增加感染的风险 ，同时在量效关系中并未观察到更多的获益，改善无价值的过高暴露可能能够减少治疗费用   。鉴于此 ，通过 TDM 的方式优化阿达木单抗的治疗有可能会带来更好的获益。






当前的指南和共识建议




目前已有指南和共识关注了 TDM 在 TNF-α 抑制剂优化治疗中的作用，其中包括 2017 年美国胃肠病协会（American Gastroenterological Association，AGA）发布的 TDM 在炎症性肠病（inflammatory bowel disease ，IBD）治疗中的应用指南和 2019 年新西兰胃肠病协会发布的该主题指南 ，及在 IBD 治疗领域的多个共识 。2022 年欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism ，EULAR）发布了 TDM 在风湿骨关节炎中应用考虑要点  。除此以外，IBD 临床诊疗指南中对 TNF-α 抑制剂进行 TDM 的推荐和解释。详细信息可参见表1 。


AGA 发布的循证指南
01
指南推荐：
TNF-α 抑制剂治疗失应答的患者可采用被动 TDM 方式改变治疗（弱推荐 ，极低质量）     。
02
指南推荐     ：
推荐的谷浓度阈值为7.5 μg/mL  。当浓度大于7.5 μg/mL 时表示患者出现了机理性的治疗失败 ，需要更换不同治疗机制的药物；当浓度低于7.5 μg/mL 时则需要进一步评估抗药抗体强度    ，抗药抗体高强度则表示患者因免疫原性导致药物浓度较低而出现药动学治疗失败，可考虑采用同靶点药物或者不同靶点药物       ，未检测到抗药抗体或抗药抗体强度较低时则考虑非免疫原性导致的药动学治疗失败 ，可采用强化治疗方案（缩短给药间隔 、增加给药剂量或合并使用免疫调节剂）。


澳大利亚 IBD 循证共识
01
澳大利亚 IBD 循证共识
于2017年发布了 IBD 患者 TNF-α 抑制剂 TDM 应用的循证共识 ，由多个国家的 IBD 专家组成的专家组分别于 2016 年、2019 年和 2021 年分别对当前的证据进行了综述并形成了推荐意见 。
02
指南推荐  ：
初始治疗无应答或是治疗应答丢失的患者可采用TDM 优化治疗 ，当谷浓度达到 10～15 μg/mL 时仍疗效不佳考虑机理性治疗失败，专家组认为诱导治疗结束时、维持期治疗间歇性或是被动 TDM 调整治疗方案的患者可采用主动 TDM 方式，谷浓度应维持在 8～12 μg/mL    。包含中国专家的亚太 IBD 工作组在 IBD 治疗共识中同样提到了建议采用被动 TDM 方式优化 TNF-α 抑制剂治疗，阿达木单抗的有效稳态谷浓度在 4～8 μg/mL 之间 。中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组借鉴了亚太 IBD 工作组的建议   ，对于阿达木单抗治疗继发失应答者可考虑通过 TDM 指导用药 ，有效稳态谷浓度在 4～8 μg/mL 。   


EULAR要点解读
01
指南推荐   ：
推荐被动 TDM 可用于风湿骨关节炎患者治疗方案的优化  ，TDM 对患者治疗无应答的理解有帮助 ，但是因检测方法的多样性、研究结果的差异性和适应症种类较多对于浓度阈值未能形成推荐  ，对于是否日常开展主动 TDM 没有能够形成推荐意见  。


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血药浓度阈值和临床决策




不管是被动 TDM 还是主动 TDM 方式，最佳的血药浓度范围和阈值是决策的关键点 。针对不同的疾病   ，阿达木单抗需要的血药浓度不尽相同，所需要维持的血药浓度需要考虑疾病种类及所期望的缓解程度，例如 CD 患者实现组织学缓解的浓度要高于生物学缓解   。除此以外，不同的研究队列所采用的评价指标存在差异  ，评价指标又多为主观评分和非特异性的炎症指标 ，存在较大的变异 ，进而不同研究之间的有效浓度范围或阈值存在差异。综合当前研究较为合适的暴露范围可能为 5～12 μg/mL （CD  ，RA ，AS），3.5～7 μg/mL（PsO） ，在 UV 和 JIA 疾病中的研究数据缺乏。在个体患者被动 TDM 决策过程中，考虑到阿达木单抗药物浓度在个体内变异较小的药动学特性 ，综合比较患者自身在诱导缓解时的血药浓度和疾病复发时的浓度对暴露是否充分的评估可能有所帮助  。


DIAGREAT
财神争霸生物大分子单抗药物


项目中文名称
项目名称
阿达木单抗测定试剂Adm fDA
游离抗阿达木单抗抗体测定试剂Adm fADA

※可以提供科研试剂盒


大分子药物TDM检测项目


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参考文献

【1】丁肖梁,缪丽燕.基于治疗药物监测优化阿达木单抗治疗:当前证据和展望[J].中国循证医学杂志, 2023.

【2】中国炎症性肠病诊疗质控评估中心, 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组. 生物制剂治疗炎症性肠病专家建议意见. 中华炎性肠病杂志, 2021, 5(3): 193-206.

【3】U. S. Food & Drug Administration. Clinical pharmacology biopharmaceutics review(s) for Amjevita (adalimumab-atto). Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2016/761024Orig1s000ClinPharmR.pdf.

【4】Feuerstein JD, Nguyen GC, Kupfer SS, et al. American Gastroenterological Association Institute guideline on therapeutic drug monitoring in inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 2017, 153(3): 827-834.

【5】Mitrev N, Vande CN, Seow CH, et al. Review article: consensus statements on therapeutic drug monitoring of anti-tumour necrosis factor therapy in inflammatory bowel diseases. Aliment Pharmacol Ther, 2017, 46(11-12): 1037-1053.

【6】Cheifetz AS, Abreu MT, Afif W, et al. A comprehensive literature review and expert consensus statement on therapeutic drug monitoring of biologics in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol, 2021, 116(10): 2014-2025.





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